Genetikken bak hjertesykdommen hypertrofisk kardiomyopati (HCM) hos Maine Coon katter



Jeg er lykkelig nybakt Maine Coon eier - og har mye å lære om helse hos rasen. Her har jeg gjort et forsøk på å oppsummere genetikken bak hjertesykdommen HCM.



Hva er HCM?

Hypertropfisk karidomyopati (HCM) er en hjertesykdom som gjør at hjertemuskelen vokser. Den blir abnormt tykk og den blir også stivere. Hjertets funksjon svekkes etterhvert som hjertemuskelen vokser, slik at hjertet få problemer med å jobbe effektivt. Sykdommen er en vanlig årsak til blodpropp, arytmi eller infarkt som kan forårsake plutselig død hos katten. Figuren under viser tverrsnittet av et normalt, friskt kattehjerte til venstre - og hjertet til en katt med HCM til høyre. Illustrasjonen er hentet fra nettsiden til Cornell University.



HCM diagnose

Katter med HCM kan vise ulike symptomer. Men sykdommen kan være vanskelige å oppdage. Mange har hverken bilyd på hjertet, hoste, pustevansker, eller andre synlige symptomer på hjertesvikt. Forekomsten av sykdommen øker med alder, men de fleste katter som får HCM har fått påvist symptomer innen 5 årsalderen. Sykdommen kan utvikles gradvis med et mildt forløp som kan behandles, eller det kan dannes blodpropp og noen ganger kan katten dø brått av hjertesvikt (Godiksen et al. 2013). En HCM diagnose på katten stilles gjennom ultralydundersøkelse, ekkokardiogram av hjertet hos en hjertespesialist, eller gjennom obduksjon dersom katten er død. 


Prevalens

Forekomsten av HCM hos katter er høy, mellom 9-26% hos predisponerte raser inkludert Maine Coons (Gundler et al. 2008, Godiksen et al. 2011, Godiksen et al. 2013; Payne et al. 2015). Longeri et al. (2013) fant at HCM hos Maine Coons hadde en prevalens på 10.1%, mens sykdommen hadde en prevalens på 2.9% i Ragdolls og 16.7% i Bengalkatter. 

I følge Maine Coon-ringen i Norge sin nettside vil 5–15% Maine Coons kunne rammes av sykdommen.

HCM nedarves gjennom autosomal dominant arvegang

Tidlig på 1990-tallet da man begynte å skjønne at HCM var en arvelig sykdom hos Maine Coon katter, gjorde Kittelson et al. (1999) et studie av en kattekoloni for å studere arveligheten av sykdommen hos Maine coons. De fant at 55% av avkommene etter både friske og syke foreldredyr i kolonien (22 katter totalt), ble syke med HCM. Da syke katter ble parret med syke katter utviklet 45% av avkommene HCM og tre av kattungene var dødfødte (ikke levedyktige homozygoter - dvs at de hadde arvet sykdomsgenet fra både mor og far). Dette første eksperimentelle studiet indikerte at HCM nedarves gjennom autosomal dominant arvegang med 100% gjennomslag hos Maine Coons. Senere studier har vist at HCM er mere vanlig hos hannkatter enn hos hunnkatter (Meurs et al. 2005, Longeri et al. 2013), altså at det har mindre gjennomslag hos hunnkatter.


Hva er autosomal arvegang?

Autosomal arvegang omfatter arveegenskaper lokalisert på et av autosomene (til forskjell fra kjønnsbunden arv hvor arveegenskaper er lokalisert på X-kromosomet). Dette betyr at arveegenskapene normalt sett vil være til stede i hvert slektsledd, og at det rammer hunnkatter og hannkatter likt. Autosomer er de kromosomene som ikke er kjønnskromosomer. Vi skiller mellom: Autosomal recessiv arvegang (vikende arv) som betyr at katten kan ha egenskapen lokalisert i genene uten at den uttrykkes, feks være bærer av en sykdom (uten å ha den selv.) Autosomal dominant arvegang innebærer at dersom katten bærer arveegenskapen, så vil den også uttrykke den. Relatert til sykdom, vil hver generasjon dermed rammes om sykdommen har en autosomal dominant arvegang.


HCM hos Maine Coons knyttes til en mutasjon kalt A31P som ligger i et gen kalt MyBP C3

Meurs et al. (2005) viste en sterk sammenheng mellom en mutasjonen kalt A31P og utvikling av HCM hos Maine Coon katter. Sekvensen til mutasjonen A31P i genet MyBP C3 (The Myosin Binding Protein C3 Gene) ble kartlagt / sekvensert og det er denne mutasjonen dagens DNA-tester er basert på. 

Det er anbefalt å DNA-teste alle Maine Coon katter for A31P mutasjonen før evt bruk i avl, slik at man ikke avler på bærere av sykdommen, og slik at man gradvis får avlet bort mutasjonen. HCM forekommer imidlertid ikke bare hos katter med A31P, og det er derfor åpenbart at det må finnes flere årsaker til / mutsasjoner som fører til sykdommen.

Hos katter er det kartlagt to ulike mutasjoner i genet MyBP C3, en hos rasen Maine Coon og en hos rasen Ragdoll (Kittelson et al. 2015). Til sammenligning er det hos oss mennesker kartlagt over 20 gener assosiert med HCM (Landstrom et al. 2010).


Ikke alle studier støtter bruk av gentesting for HCM

I tillegg til A31P, har man hos Maine Coon katter også testet for en annen mutasjon kalt A74T i relasjon til HCM (Wess et al. 2010). Forskerne fant mutasjonene A31P hos 22% av Maine Coon kattene i undersøkelsen (83 Maine Coons totalt). Men hele 83% av Maine Coon kattene med påvist A31P mutasjon var i følge echocardiografisk undersøkelse friske. Den andre mutasjonen A74T ble funnet hos 35% av Maine Coon kattene, og 79% av disse var igjen friske. Av de 12 Maine Coon kattene som fikk påvist hjertesykdommen HCM var 75% negative for A31P og 50% negative for A74T. Dette studiet indikerte altså at ingen av de to genetiske testene gav nyttig og forutsigbar informasjon mht sykdomsutfallet for katten. Wess et al. (2010) konkluderte derfor med at verdien av disse helsetestene var lav, da mutationene (A31P og A74T) syntes å ha et lav "gjennomslag" (penetrance), og selv homozygote katter forble friske.


Signifikant økt risiko for at homozygote Maine Coon katter utvikler HCM

En svært høy prosentandel (22-46%) av Maine Coon kattene som blir testet viser seg å ha mutasjonen A31P (Kittelson et al. 2015, Longeri et al. 2013). Forekomsten av A31P mutasjonen hos Maine Coons er relativt godt kartlagt de siste årene, og vi ser at den varierer avhengig av geografi. Forekomsten av genet er moderat høy i Tyskland (22%), Asia (30.9%) og Nord-Amerika (22.5-31.7%), høyt i Italia og Frankrike, (38.2-41.5%), og enda høyere i Australia og New Zealand (46.3%) (se gjennomgang av litteratur i Longeri et al. 2013)

Men ikke alle Maine Coons som får HCM har A31P mutasjonen i sitt MyBP C3 gen. Dette indikerer at det trolig finnes flere mutasjoner som disponerer for sykdommen. Kittelsen et al. (2015) rapporterer i sitt studie et lavt "gjennomslag" på bare 6-8% for A31P heterozygoter (én kopi av mutasjonen) sammenlignet med 58-80% i homozygoter (to kopier av mutasjonen). Likeledes viste Granström et al. (2015) at det var en signifikant høyre risiko for at A31P homozygote Maine Coon katter ville utvikle HCM og dø av hjertekarsykdom (studie med 282 katter som gikk over en tidsperiode på nesten 3 år). Tidlig vekst og ernæring, større katter og overvekt kan i tillegg bidra til genetisk predisposisjon for HCM (Freeman et al. 2012).


Recessiv eller dominant arv

Katteoppdrettere og forskere diskuterer nå om HCM hos katter og A31P mutasjonen er en autosomal dominant eller recessivt overførbar sykdom. I de første studiene som ble publisert konkluderte man med at dette var en autosomalt dominant overførbar sykdom hos Maine Coons. Dette var imidlertid resultater basert på en kattekoloni med større innavlsgrad enn det man finner i den generelle Maine Coon populasjonen, noe som trolig gav en høyere andel homozygote mutante genotyper. En alternativ teori er at denne kattekolonien også hadde en høyere prevalens av mutasjonen, eller til og med et annet HCM-forårsakende gen, siden vi vet at også katter uten A31P mutasjonen utviklet HCM i denne kolonien (Longeri et al. 2013).

Hvorvidt man kaller en arvelig sykdom "autosomalt recessiv" eller "dominant med redusert gjennomtrengning" er likvell bare "sematikk" / ulike beskrivelser av samme "fenomen". Mutasjonen A31P er i et gen som koder for et strukturelt protein - og denne typen mutasjoner forårsaker vanligvis en autosomal dominant overføring av sykdommen. Når strukturelle proteiner påvirkes, er det ofte slik at bare halve proteinet må være dysfunksjonelt for at sykdommen skal oppstå. Men i tilfellet med MyBP C3, så tyder studiene på at sarcomeren kan fungere selv uten et normalt protein, siden A31P homozygote mutante katter ikke er dødfødte. Det er derfor mulig for en mutasjon i et gen som koder for et strukturelt protein å oppføre seg mer som en autosomalt ressesivt overførbar egenskap / sykdom. Autosomale ressesive sykdommer oppstår imidlertid vanligvis hos unge dyr og utrykkes i mindre grad på ulike måter. Derfor bør HCM hos Maine Coon katter forårsaket av A31P mutasjonen kalles en "autosomal dominant egenskap / sykdom, med nedsatt gjennomslag" (Longeri et al. 2013).

Berge (2014) oppsummerer in sin review forskningsresultatene slik: (1) Homozygote katter har svært forhøyet risiko for å få HCM, med få katter uten sykdomstegn ved 4-5 års alder, (2) Heterozygote katter har også forhøyet risiko, men sykdommen slår ut mye senere, ofte etter 5-8 år; (3) Over halvparten av kattene er friske ved 5 års alder; og (4) En høy andel av HCM-rammede Maine Coon har mutasjonen A31P.

Forskerne leter nå videre etter flere mutasjoner som kan knyttes til og forårsake HCM hos katter.


Helsetester / screening og avlsanbefalinger

Den internasjonale katteorganisasjonen FIFe anbefaler både ultralyd av hjertet, og DNA-test for HCM-A31P for Maine Coon katter.

Det finnes et eget helseprogram organisert av den uavhengige stiftelsen PawPeds der HCM med ultralydscan og HCM-A31P DNA-test inngår. Ekkokardigram må utføres av autorisert kardiolog for sikkert resultat og deltagelse i helseprogrammet. I Norge finnes det per 1. sep 2014 fem slike godkjente eksperter / veterinærer, som gir lavere pris på den avanserte undersøkelsen.

I avlsanbefalingene til den nasjonale Main Coon-ringen heter det at både DNA-testing med gradvis utfasing av mutasjonen, og gjentatt ekkokardiogram av hjertet er nødvendig.
  • Katter som har to kopier av A31P (homozygot positive etter DNA-test) ikke skal brukes i avl
  • Katter som har en kopi av A31P (heterozygote etter DNA-test) skal kun parres med katt fri (N/N) for A31P
  • Oppdrettere som har heterozygote katter i avl bør velge ut N/N avkom til videre avlsdyr for å eliminere mutasjonen
Gjentatte ekkokardiogram av hjertet til avlsdyr er også et nødvendig tiltak for å minske forekomst av HCM i Maine Coon populasjonen.


Dette blogginnlegget baserer seg på følgende referanser
  • Berge AM (2014) A31P DNA-test og HCM-sykdom hos Maine Coon. NRR-helseutvalg. Review på norsk.
  • Freeman LM, Rush JE, Meurs KM, Bulmer BJ, Cunningham SM (2012) Body size and metabolic differences in Maine Coon cats with and without hypertropic cardiomyopathy. Journal of Feline Medicine and Surgery 15: 74-80. 
  • Godiksen MTN, Granström S, Koch J, Christiansen M (2011) Hypertrophic Cardiomyopathy in Young Maine Coon Cats Caused by the p.A31P cMyBP-C Mutation— The Clinical Significance of Having the Mutation. Acta Veterinaria Scandinavica 53: 2-11.
  • Godiksen MTN, Kinnear C, Ravnsborg T, Højrup P, Granström S, Laursen IA, Hedley PL, Moolman-Smook JC, McKenna WJ, Koch J, Christiansen M (2013) Feline hypertrophic cardiomyopathy associated with the p.A31P mutation in cMyBP-C is caused by production of mutated cMyBP-C with reduced binding to Actin. Open Journal of Veterinary Medicine 3: 95-103. 
  • Granström S, Godiksen MTN, Christiansen M, Pipper CB, Martinussen T, Møgelvang R, Søgaard P, Willesen JL, Kock J (2015) Genotype-phenotype correlation between the cardiac myosin binding protein C mutation A31P and hypertrophic cardiomyphathy in a cohort of Maine Coon cats: A longitudinal study. Journal of Veterinary Cardiology 17: S268-S281.
  • Gundler S, Tidholm A, Haggstrom J (2008) Prevalence of Myocardial Hypertrophy in a Population of Asymptomatic Swedish Maine Coon Cats. Acta Veterinaria Scandinavica 50.
  • Hilderhof et al (2012) Analyse av tall fra PawPeds database. 
  • Kittleson MD, Meurs KM, Munro MJ, Kittleson JA, Liu SK, Pion PD, Towbi JA (1999) Familial Hypertrophic Cardiomyopathy in Maine Coon Cats - An Animal Model of Human Disease. Circulation 99:3172-3180.
  • Kittelson MD, Meyrs KM, Harris SP (2015) The genetic basis of hyperthropic cariomyopathy in cats and humans. Journal of Veterinary Cardiology 17:S53-73.
  • Landstrom AP, Ackerman MJ (2010) Mutation is not clinically useful in predicting prognosis in hypertrophic cardiomypathy. Circulation 122: 2441-2449.
  • Longeri M, Perrari P, Knaffelz P,  Mezzelani A, Marabotti A, Milaneis L, Perticia G, Polli M, Brambilla PG, Kittleson M, Lyons LA, Porciello F (2013) Myosin-binding protein C DNA variants in domestic cats (A31P, A74T, R820W) and their association with hypertrophic cardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine 27: 275–285.
  • Meurs K et al. (2005) A cardiac myosin binding protein C mutation in the Maine Coon cat with familial hypertrophic cardiomyopathy.” Human Molecular Genetics (2005) 14: 3587-3593.
  • Payne JR, Brodbelt DC, Luis Fuentes V (2015) Cariomyopathy prevalence in 780 apparently healthy cats in rehoming ventres (the CatScan study). Journal of Veterinary Cardiology 17: S244-257.
  • Pellegrino A, Daniel AGT, Pereira GG, Itikawa PH, Larsson MHMA (2017) Assessment of regional left ventricular systolic function by strain imaging echocardiography in phenotypically normal and abnormal Maine coon cats tested for the A31P mutation in the MYBPC3 gene. Canadian Journal of Veterinary Research 81:137-146.
  • Wess G, Schinner C, Weber K, Harthmann K (2010) Association of A31P and A74T Polymorphisms in the Myosin Binding Protein C3 Gene and Hypertrophic Cardiomyopathy in Maine Coon and Other Breed Cats. Journal of Veterinary Internal Medicine 24: 527-32.

Kommentarer